DNA 单链内交联：致癌威胁与修复机制58

DNA 单链内交联 (ICL) 是 DNA 损伤的一种特殊类型，其中 DNA 双螺旋的一个链条发生化学交联，形成共价键连接。这些交联物会阻碍 DNA 的复制和转录，导致细胞毒性和诱变，增加患癌风险。

致癌机制

ICL 具有致癌作用，原因如下：* 复制障碍：ICL 阻止 DNA 聚合酶复制 DNA，导致复制叉停滞和 DNA 断裂。
* 转录阻碍：ICL 也可以阻碍转录，导致基因表达异常和细胞程序混乱。
* DNA 修复缺陷：ICL 不易被细胞的 DNA 修复机制修复，这会延长 DNA 损伤的存在时间，增加突变和染色体重排的风险。

引起 ICL 的因素

多种因素会导致 DNA ICL 的形成，包括：* 化学物质：某些化学物质，例如氮芥和 cisplatin，可以与 DNA 反应并形成 ICL。
* 辐射：电离辐射，例如 X 射线和伽马射线，可以通过产生自由基来诱导 ICL。
* 代谢产物：某些内源代谢产物，例如反应性氧物种 (ROS) 和烷基化剂，也可能导致 ICL。

修复机制

细胞拥有专门的修复途径来解决 ICL，包括：* 切除修复：这是一种 DNA 修复机制，通过切除交联区域的 DNA 来修复 ICL。然后，切除的 DNA 片段被新的 DNA 填补。
* 连接修复：这是一种替代 DNA 修复机制，涉及跳过交联区域并继续复制 DNA。然后，交联区域被随后修复。

ICL 和癌症

ICL 在多种癌症中被发现，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌。ICL 导致这些癌症的形成和进展的方式如下：* 促进突变：ICL 导致复制错误和染色体重排，导致癌症相关基因的突变。
* 诱导基因组不稳定：ICL 可以破坏基因组的完整性，导致大片段 DNA 的丢失或重排。
* 抑制细胞凋亡：ICL 可以抑制细胞凋亡 (程序性细胞死亡)，从而允许受损细胞存活和增殖。

治疗策略

靶向 ICL 的治疗策略正在开发中，包括：* ICL 形成抑制剂：这些药物旨在阻止 ICL 的形成，从而降低癌症风险。
* ICL 修复酶激活剂：这些药物旨在激活 DNA 修复机制，有效修复 ICL。
* PARP 抑制剂：PARP 是一种参与 DNA 修复的酶。抑制 PARP 可能会增加 ICL 介导的癌细胞的脆弱性。

DNA 单链内交联是严重的 DNA 损伤，具有致癌作用。了解 ICL 的形成、修复和致癌机制对于开发新的癌症治疗和预防策略至关重要。通过靶向 ICL 通路，我们可以改善癌症患者的预后并降低患癌风险。

2025-01-09

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